ПРОБИОТИКИ В ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА
ПРОБИОТИКИ В ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА
Н.А. Иванова, ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны РФ, г. Санкт-Петербург, к. м. н.
Ключевые слова: пробиотики, лечение атопического дерматита, адаптация желудочно-кишечного тракта, Линекс для детей®
Keywords: probiotics, treatment of atopic dermatitis, adaptation of gastrointestinal tract, Lineks for children®
В основе развития АтД лежит «вторая ошибка» иммунитета, а именно генетически детерминированная потеря толерантности к экзогенным неинфекционным аллергенам («первая ошибка» иммунитета - врожденные иммунодефициты). С рождения до конца первого месяца жизни ребенок находится в первом критическом периоде становления иммунной системы [1].
В это время начинается постнатальная антигенная селекция и «обучение» иммунной системы для достижения зрелости и формирования толерантности. Манифестация аллергических заболеваний у предрасположенных к атопии детей наступает тогда, когда сумма наследственных факторов (нерегулируемых) и неблагоприятных факторов внешней среды (регулируемых) превышает пороговое значение.
Каждый ребенок после рождения имеет постоянный контакт с пищевыми белками, которые абсорбируются из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) без каких-либо патологических иммунологических и клинических реакций. В норме поступление пищевых белков формирует пищевую толерантность - специфическое подавление иммунного ответа при пероральном поступлении аллергена.
Толерантность поддерживает баланс между нормальным ответом на внешний агент и ги-перергическим ответом, который характерен для детей, предрасположенных к развитию аллергических заболеваний.
Формирование толерантности зависит от:
- возраста ребенка;
- дозы и свойств аллергенов;
- состояния барьерной функции ЖКТ;
- адекватности распознавания аллергена иммунной системой.
На уровне формирования пищевой толерантности у некоторых детей, имеющих семейную предрасположенность к аллергии, возникают проблемы функционирования компонентов, ответственных за формирование толерантности, что приводит к развитию сенсибилизации с дальнейшими клиническими проявлениями АтД. Из этого следует, что физиологическое воздействие на каждый компонент, ответственный за формирование толерантности, может способствовать первичной профилактике АтД.
Профилактические меры следует начинать в пренатальном периоде, ограничивая (но не исключая) наиболее значимые пищевые аллергены в последнем триместре беременности. Большое значение имеет раннее прикладывание к груди и исключение докорма молочной смесью в родильном доме. При наличии абсолютных показаний к докорму и искусственном вскармливании с рождения следует использовать смеси на основе частичного гидролиза белков коровьего молока.
Большое значение в формировании толерантности имеет анатомическая и функциональная состоятельность эпителиального барьера слизистой оболочки кишечника, что напрямую связано с адекватной работой иммунной системы, ассоциированной со слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта (GALT - gut-associated lymphoid tissue), которая обеспечивает адекватную работу врожденного и приобретенного иммунного ответа.
Поддержание целостности барьера ЖКТ и адекватный иммунный ответ на пищевые аллергены во многом обеспечиваются нормальной микрофлорой кишечника. Значимость микрофлоры кишечника в формировании иммунной системы доказана экспериментально на животных. Врожденное и созданное искусственно отсутствие микробиоты у животных приводит дефектам строения и функции GALT - основным лимфоидным органом, ответственным за формирование оральной толерантности. У стерильных животных отмечено уменьшение количества лимфоидных образований GALT, в которых происходит распознавание аллергенов. Основная мембрана слизистой оболочки ЖКТ более тонкая, чем у животных с нормальной микрофлорой. Лимфатические узлы меньших размеров и с меньшим количеством клеток. Помимо структурных нарушений у стерильных животных отмечено снижение Toll-like-рецепторов, которые ответственны за распознавание и презентацию антигенов и за направление иммунного ответа в сторону развития толерантности. Стерильные животные не способны к развитию оральной толерантности [2].
До рождения кишечник плода стерилен, но начиная с интранатального периода быстро заселяется микроорганизмами. В течение нескольких часов после рождения микроорганизмы появляются в кале. При грудном вскармливании преобладают Bifidobacterium, поскольку комплекс олигосахаридов, которые содержатся в грудном молоке, обеспечивает колонизацию этими микроорганизмами кишечник новорожденного ребенка. При искусственном вскармливании микробиоту новорожденных детей составляет микст микроорганизмов, но коррекция состава адаптированных молочных смесей может эти различия уменьшить. К 2 годам микрофлора ребенка мало отличается от микрофлоры взрослых [3], что указывает на огромную значимость поддержания и, при наличии показаний, коррекцию состава кишечной микрофлоры в раннем детском возрасте. При исследовании микрофлоры кишечника детей из группы риска до манифестации АтД были выявлены количественные, качественные и функциональные различия микрофлоры кишечника по сравнению с детьми без предрасположенности к атопии [4]. Количественные изменения характеризуются снижением числа Bifidobacterium species и количественным преобладанием B. Adolescentis, присутствие которых характерно для взрослых людей. Функциональные нарушения характеризуются снижением адгезии Bifidobacterium species, снижением продукции IL10 и увеличением секреции провоспалительных цитокинов [5]. Данные наблюдения позволяют предположить, что пищевые добавки, которые содержат живые микроорганизмы, могут изменить имеющийся дисбаланс и метаболическую активность микрофлоры кишечника и таким образом повлиять на становление иммунологической реактивности ребенка, угрожаемого по атопии, то есть предотвратить развитие заболевания.
Пробиотики представляют собой препараты, содержащие культуры или смеси культур живых микроорганизмов, которые применяются для достижения сбалансированного равновесного состава микрофлоры, заселяющей, в частности, ЖКТ.
Обнаружение бактерий в грудном молоке существенно повысило интерес к пробиотикам, поскольку и молоко здоровой матери рассматривается как источник пробиотических бактерий, которые способствуют защите ребенка от инфекционных и аллергических заболеваний. Пробиотические бактерии, которые первоначально выделены из человеческого молока, находятся в симбиозе с ребенком с рождения, и они изначально адаптированы для проживания в желудочно-кишечном тракте новорожденного. Их использование физиологично у особо чувствительных категорий - новорожденных детей и у детей первого года жизни. Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12 является повсеместно признанным пробиотическим штаммом, который широко применяется в клинической практике для симптоматического лечения инфекционных диарей (например, при ротавирусной инфекции), антибиотик-ассоциированной диареи, метеоризма и других пищеварительных расстройств. Кроме того, в последнее десятилетие проведены многочисленные исследования эффективности пробиотиков, в которых содержатся Bifidobacterium и Lactobacillus,в профилактике аллергических заболеваний у детей.
В 2014 году опубликованы результаты мета-анализа исследований, посвященных эффективности первичной профилактике атопиче-ского дерматита у детей с наследственной отя-гощенностью по аллергическим заболеваниям [6]. В метаанализ было включено 16 исследований, соответствующих критериям доказательной медицины.
В 11 исследованиях пробиотики назначались беременным женщинам в последнем триместре беременности и во время вскармливания грудью, в 4 - только в постнатальный период (матери или новорожденному ребенку), в 1 исследовании - только пренатально. В 7 исследованиях использовали монопрепарат, в 9 - комбинации бактерий. Эффективность лечения оценивали по частоте манифестации АтД на первом году жизни у детей основной группы и группы сравнения - дети с отягощенной наследственностью, но не получавшие про-биотики. Более эффективным оказалось назначение пробиотиков в пре- и постнаталь-ном периоде (последние месяцы беременности и ребенку с момента рождения до 1 месяца жизни) по сравнению с назначением только в пренатальном и только в постнатальном периоде.
Профилактическое влияние пробиотиков на иммунную систему детей, предрасположенных к аллергическим заболеваниям, реализуется через их влияние на эпителиальные и дендритные клетки субэпителиального слоя слизистой оболочки ЖКТ, где они активируют образраспознающие Tool-lake-рецепторы, что приводит к формированию пищевой толерантности. Помимо новорожденных детей с отягощенным семейным анамнезом, воздействие многих постнатальных факторов может вызывать нарушение формирования нормальной микрофлоры. К ним можно отнести детей, рожденных путем кесарева сечения, с недоношенностью, поздним прикладыванием к груди, длительным пребыванием в родильном доме, раннем искусственном вскармливании.
АтД является, как правило, самым ранним клиническим проявлением атопии и наиболее часто встречающимся атопическим заболеванием у детей первых лет жизни. Кожные покровы ребенка раннего возраста не случайно становятся «органом-мишенью» аллергической реакции. Это связано с анатомо-гистологическими особенностями, а также с характером иммунного ответа кожи на воздействие антигенов внешней среды у новорожденного и грудного ребенка. Собственно кожа (дерма) и подкожная жировая клетчатка детей первых месяцев жизни представляют собой «средоточие» клеток, участвующих в распознавании, представлении антигенов и в ответе на них. Особенно большое значение имеет наличие в коже и подкожной клетчатке множества тучных клеток. Исследователи отмечают, что с конца ХХ века появилась тенденция к более ранней манифестации заболевания (с первого-второго месяца жизни), частая манифестация заболевания у детей, находящихся на грудном вскармливании, более тяжелое течение с увеличением площади поражения кожи, более частое, чем в предшествующие десятилетия, формирование респираторной аллергии у детей с АтД [7]. Аллергические болезни кожи у детей первых лет жизни составляют 80-85% случаев всей аллергической патологии [8]; у 50% пациентов манифестация АтД происходит на первом году жизни (9); у 60- 65% детей с АтД выявлены дисбиотические нарушения кишечника [10].
АтД гетерогенен по клинико-иммунологическим формам и ответу на терапию. В настоящее время рассматривают иммунную и неиммунную формы заболевания. При IgE-зависимой форме АтД положительный эффект влияния пробиотиков на течение заболевания может быть связан с иммунотропным действием пробиотиков, которое описано ранее, хотя не следует переоценивать влияние пробиотиков на сформировавшийся атопический фенотип ребенка. Тем не менее такие механизмы пробиотиков, как активация синтеза sIgA, стимуляция образования биопленки и др., способствуют повышению барьерной функции ЖКТ, что снижает триггерную роль пищевых аллергенов у детей как с IgE, так и не с IgE-зависимой формой заболевания. Секреция противомикробных пептидов (бактериоци-нов), конкурентное блокирование адгезии патогенных бактерий повышает резистентность ребенка с АтД инфекциям ЖКТ и тем самым также способствует сохранности барьерной функции слизистой оболочки кишечника. Пробиотики не могут быть монотерапией АтД, но вносят существенный вклад в эффективную комплексную терапию этого распространенного заболевания. Кроме того, применение пробиотиков актуально при совместном течении двух столь часто встречающихся патологических состояний, как острые кишечные инфекции (ОКИ) и АтД. Иммунный дисбаланс и нарушения микробиоценоза ЖКТ, возникающие в результате подобного сочетания, могут приводить как к усилению клинических проявлений, так и к низкой эффективности традиционного лечения этих двух патологических состояний. Назначение симбиотического препарата Линекс детям с АтД с первых дней острой кишечной инфекции (курсом не менее 2 недель) заметно ускоряло сроки выздоровления, улучшало прогноз и исход заболевания, а также способствовало снижению риска и длительности обострения фоновой аллергической патологии, доказанно влияя на выраженность микроэкологических нарушений кишечника [11].
В метаанализе, проведенном в 2014 году [12], подтверждена клиническая эффективность пробиотиков и симбиотиков в комплексной терапии АтД у детей и взрослых.
Данные литературы свидетельствуют о высокой эффективности Lactobacilli LGG и Bifidobacteria ВВ-12 [13], при этом подчеркивается, что нет преимуществ в использовании микста бактерий перед монопрепаратами [14]. Линекс для детей отвечает всем требованиям, предъявляемым к пробиотику, который можно с успехом использовать у детей с целью профилактики и комплексного лечения АтД. Это пищевая добавка, которая содержит только Bifidobacterium animalis subsp. lactis ВВ-12 не менее 1,0×10*8 КОЕ/г (что соответствует 1,5×10*8 КОЕ/саше). Линекс для детей не содержит лактозы. Вспомогательный компонент мальтодекстрин нейтрален для пищеварения младенца. Пробиотик Линекс для детей хорошо переносится и может быть рекомендован при любых неблагоприятных состояниях, которые сопряжены с риском нарушения микробиоценоза и иммунологической толерантности кишечника [15].