Нарушение обмена гепаран-сульфата

Установлено, что при уменьшении содержания гепаран-сульфата в соединительной ткани возникает опасная патология - врождённая грыжа диафрагмы.

Основную массу организма человека и животных составляет соединительная ткань, выполняющая защитную, опорную и питательную (трофическую) функции. К ней относятся: костная, жировая, хрящевая ткани, кровь, лимфа, а также наружные покровы (дерма) и каркас органов (строма). Несмотря на свою неоднородность, все виды соединительной ткани объединяет одно свойство - в её составе содержатся 7 видов гликозаминогликанов. Это особые полимерные органические вещества, молекулы которых состоят из многократно повторяющихся звеньев углеводов (уроновая кислота + аминосахар). Гликозаминогликанами являются гиалуровновые кислоты, хондроитин-сульфаты, дерматан-сульфаты, кератан-сульфаты и др. Они прочно соединяются с белками, образуя протеогликаны; последние содержатся в межклеточном веществе соединительной ткани, являясь её основным компонентом. Гликозаминогликаны не только определяют свойства соединительной ткани, но и влияют на содержание воды в клетках, ионный обмен, эластичность и дифференцировку тканей, процессы регенерации, иммунные механизмы и т.п.

Кроме указанных выше, к группе гликозаминогликанов относится гепаран-сульфат. Это вещество содержится во всех органах, в первую очередь, в составе так называемых базальных мембран - тонких бесклеточных слоёв, находящихся на границе соединительной ткани и поверхностных клеток (эпителия или эндотелия). Базальная мембрана выполняет ряд важных функций, необходимых для сохранения жизнедеятельности тканей, их регенерации (восстановления), нормального метаболизма и проницаемости. От состояния базальных мембран во многом зависят структурно-функциональные характеристики всех органов и систем организма. Изменение содержания гепаран-сульфата в базальных мембранах, в свою очередь, непосредственно влияет на их параметры.

Примерно у одного из 3500 новорожденных наблюдается очень серьёзное заболевание - врождённая грыжа диафрагмы. Диафрагма - уникальная широкая мышца, разделяющая грудную и брюшную полости, основное предназначение которой - обеспечивать расширение лёгких в процессе дыхания. Если возникает нарушение внутриутробного формирования диафрагмы, то происходит её выпячивание в грудную полость, результатом чего становятся: сдавливание лёгких, блокирование развития их сосудистой сети, смещение сердца, серьёзное нарушение функции миокарда, изменение биохимических и иных параметров крови. Кроме того, страдает деятельность органов желудочно-кишечного тракта, создаются условия для развития кишечной непроходимости с тяжёлыми осложнениями. Эта патология считается крайне опасной, поскольку она существенно увеличивает показатели смертности новорожденных [1]. Причины появления врождённой грыжи диафрагмы до настоящего времени полностью не изучены, однако в научной литературе есть сведения, что к её возникновению могут иметь отношение более 40 генных мутаций.

Группой учёных из США и Канады под руководством Bing Zhang [2] было проведено сложное экспериментальное исследование, направленное на выявление вероятности появления врождённой грыжи диафрагмы при ухудшении метаболизма гепаран-сульфата. Для этого у лабораторных животных вызывали специфическую мутацию, блокирующую ген Ndst1, отвечающий за синтез фермента N-диацетилаза-N-сульфотрансфераза-1. Этот биокатализатор отвечает за процесс синтеза гепаран-сульфата и специфическую модификацию его молекул.

В результате проведенного исследования было установлено, что блокирование гена Ndst1 активно тормозит продукцию гепаран-сульфата и его накопление в соединительной ткани. Следствием этого становится нарушение формирования базальных мембран сосудов, приводящее к потере эластичности и прочности мышечных элементов диафрагмы и её соединительнотканных компонентов. Все эти изменения создают условия для опасного выпячивания - врождённой диафрагмальной грыжи.

Таким образом, доказано, что нарушение деятельности гена Ndst1, отвечающего за продукцию гепаран-сульфата, провоцирует появление врождённой грыжи диафрагмы. Эти сведения, во-первых, расширяют понимание механизмов возникновения данной серьёзной патологии, во-вторых, являются основой для разработки новых методов её своевременной диагностики и предупреждения.

[1] BMC Pregnancy and Childbirth. 9:22 (2009)

[2] J. Clin. Invest. 124: (1) 209-221 (2014)

С.Холин

Речь о том же гене, что и в статье, в которой я выкладывала до этого - статья